<thead id="nnjhx"><dfn id="nnjhx"><output id="nnjhx"></output></dfn></thead>

<sub id="nnjhx"></sub><address id="nnjhx"></address>

<address id="nnjhx"><dfn id="nnjhx"><ins id="nnjhx"></ins></dfn></address>

    <sub id="nnjhx"><var id="nnjhx"></var></sub><address id="nnjhx"></address><thead id="nnjhx"><var id="nnjhx"><ins id="nnjhx"></ins></var></thead><sub id="nnjhx"><listing id="nnjhx"><mark id="nnjhx"></mark></listing></sub>
    <sub id="nnjhx"><dfn id="nnjhx"></dfn></sub><thead id="nnjhx"><var id="nnjhx"><output id="nnjhx"></output></var></thead>

    <address id="nnjhx"></address>

    <sub id="nnjhx"></sub>

    <sub id="nnjhx"><listing id="nnjhx"></listing></sub>

      <address id="nnjhx"><dfn id="nnjhx"><ins id="nnjhx"></ins></dfn></address>

      新聞

      浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院孫繼紅團隊在Science Advances發文闡述高效腫瘤免疫激活納米藥物殺傷腫瘤的新策略

      編輯:周澤永 來源:醫學院 時間:2020年09月02日 訪問次數:10  源地址

      癌癥免疫療法已在治療多種癌癥和提高患者生存率方面取得了巨大的成功。盡管如此,只有少數患有特定癌癥類型的患者可以從當前的免疫療法,如免疫檢查點阻滯劑(immune checkpoint blockers, ICB)中受益。特別要指出的是,患者對免疫療法的反應和生存率與腫瘤微環境(TME)密切相關。CD8+ T細胞高度浸潤的、免疫學上的熱腫瘤表現出對ICB免疫療法的最佳反應。相反,患有冷腫瘤的患者──其特征是腫瘤中只有極少的CD8T細胞浸潤──無法從ICB免疫療法中受益,這提示我們迫切需要找到新的方法來將冷腫瘤轉化為熱腫瘤從而增強患者對免疫療法的響應性。

      浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院放射科孫繼紅團隊近期在Science AdvancesIF=13.166)在線發表了題為Nanoparticle-enhanced chemo-immunotherapy to trigger robust antitumor immunityhttps://advances.sciencemag.org/content/6/35/eabc3646)的研究論文,闡述了基于化療藥物為載體的腫瘤免疫激動劑納米藥物增強機體腫瘤免疫應答,促進腫瘤微環境(TME)中殺傷性免疫細胞浸潤,將冷腫瘤轉化為熱腫瘤從而實現有效殺傷腫瘤的治療策略。

      臨床前研究發現STING通路的激活與化學療法和免疫療法的效果相關,從而激發了將STING激動劑作為單一療法或與免疫療法結合的聯合療法的臨床試驗。從結構上講,目前的STING激動劑由于極性高而無法順利通過細胞膜,因此它們向細胞質的轉運受到極大的限制。此外,由于缺乏特異的組織靶向性,大多數STING激動劑并不能用于系統性給藥,取而代之的是瘤內注射的方式,這使得STING激動劑并不適用于患者身體深部的、轉移性的和難治性的腫瘤。

      該研究中,作者描述了一種新穎的策略:將化療藥物和DMXAA聯合起來,合成了名為PS3D1 @ DMXAA的腫瘤微環境響應性三嵌段共聚物納米顆粒,它能夠通過靜脈給藥的方式將化學治療劑SN387-乙基-10-羥基喜樹堿)和STING激動劑DMXAA5,6-二甲基黃嘌呤-4-乙酸)同時遞送到腫瘤中來調節TME。作者通過體外細胞實驗及小鼠腫瘤模型及體內抑瘤實驗研究PS3D1@DMXAA增強小鼠腫瘤免疫及殺傷腫瘤的功能。

      研究團隊合成了腫瘤微環境響應性PS3D1@DMXAA的三嵌段共聚物納米粒子,同時將化療藥物伊利替康的活性代謝產物SN38STING激動劑DMXAA共輸送到腫瘤中(圖1)。

      1.PS3D1@DMXAA納米藥物設計及優化方案

      PS3D1@DMXAA能顯著提高DMXAA的胞內輸送。體外免疫細胞活化實驗證實PS3D1@DMXAA能有效增強樹突狀細胞(DC)及巨噬細胞活化,產生大量INFβCXCL10(圖2)。

      2.PS3D1@DMXAA促進DMXAA的胞內轉運和免疫刺激能力

      研究人員通過進一步小鼠體內荷瘤治療實驗證實,PS3D1@DMXAA治療顯著抑制黑色素瘤和小鼠原位結直腸癌(圖3)。最后,研究還發現PS3D1@DMXAA與經典免疫檢查點抑制劑藥物抗PD-1抗體聯合治療,相比于單一抗PD-1治療,能顯著延長黑色素瘤荷瘤小鼠的生存期(圖4)。

      3.PS3D1@DMXAA納米藥物抑制小鼠原位結直腸癌

       

      4.PS3D1@DMXAA納米藥物聯合抗PD-1療法延長黑色素瘤生存期 

      作者的免疫機制研究結果表明,PS3D1 @ DMXAA通過一系列免疫相關事件放大了DMXAA的刺激活性并觸發了冷腫瘤熱腫瘤的轉變:1PS3D1@DMXAA誘導的腫瘤細胞死亡和DCs成熟;2PS3D1誘導趨化因子CCL4的分泌,從而趨化CD103+ DCs的腫瘤浸潤;3DMXAA誘導STING-IIFN通路的激活,進一步增強CD103+ DCs的成熟及淋巴遷移;4)隨后驅動腫瘤相關抗原(TAA)特異性CD8+ T細胞的交叉活化;5)由趨化因子CXCL9 / CXCL10誘導的TAA特異性CD8+ T細胞的腫瘤浸潤;6TAA特異性CD8+ T細胞促進腫瘤細胞的進一步死亡,并重新開啟新一輪的抗腫瘤免疫反應,繼續整個抗腫瘤的循環(圖5),這一結論強調了結合化學療法和免疫療法的抗腫瘤二合一納米顆粒的作用原理??傊?,工程化納米系統不僅為克服利用STING激動劑作為有希望的抗癌免疫療法面臨的障礙提供了范例,而且為合理的免疫療法的聯合方案提供了設計參考,這是癌癥免疫療法面臨的十大挑戰之一。

      5.PS3D1@DMXAA納米藥物增強腫瘤免疫機制示意圖

      浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院放射科孫繼紅團隊的博士后梁靜靜、浙江大學化學工程與生物工程學院生物納米工程中心劉祥瑞副教授組的博士研究生王惠芳為論文共同第一作者。浙江大學院附屬邵逸夫醫院放射科孫繼紅,浙江大學化學工程與生物工程學院生物納米工程中心劉祥瑞副教授及美國斯坦福大學程震教授為論文的共同通訊作者。

      研究工作得到了多項國家自然科學基金、國家重點研發計劃、浙江省重點研發計劃、中國博士后科學基金等項目資助。

       

      參考文獻:

      1. S. Kruger et al., Advances in cancer immunotherapy 2019 - latest trends. J Exp Clin Cancer Res 38, 268 (2019).

      2. J. Galon, D. Bruni, Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat Rev Drug Discov 18, 197-218 (2019).

      3. B. A. Flood, E. F. Higgs, S. Li, J. J. Luke, T. F. Gajewski, STING pathway agonism as a cancer therapeutic. Immunol Rev 290, 24-38 (2019).

      4. T. Su et al., STING activation in cancer immunotherapy. Theranostics 9, 7759-7771 (2019).

      5. Y. Liu et al., An inhalable nanoparticulate STING agonist synergizes with radiotherapy to confer long-term control of lung metastases. Nat Commun 10, 5108 (2019).

      6. P. S. Hegde, D. S. Chen, Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy. Immunity 52, 17-35 (2020).


      總訪問量:10743231
      97色伦在色在线播放免费